Cell:揭示人类所胚胎少突胶质细胞发育与大脑皮层白质扩张的细胞和分子机制

2022-01-17 01:06:24 来源:
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在有机体流程中所,生命体神经与双腿比重较之啮齿动物或非人哺乳动物突出增大,为智力的提升和意识的转化成给予中枢神经系统物质基础。就变化甚为显着的皮质而言,除了灰质在素质路径上的急剧扩增并成型特定翻转基本的沟回结构上之外,人脑脑干周围的体积更是大大增加,与之常为伴随的是脑干烧伤也成为视神经退化精神状态性传染病中所常用的症状,严重时甚至造成了脑瘫。少突粒状细胞核作为脑干中所轻元素最低的细胞核,成型包裹中枢神经系统元轴突的髓鞘,促进中枢神经系统信号的跳跃式传递信息。对于少突粒状细胞核退化的系统的数据分析不仅能借助我们更好的了解到生命体皮质退化,也为脑干烧伤无关传染病的发病催化反不应数据分析和疗法方法探求给予依据。然而由于人脑组织样本的难得和操作手段的有限,现今所对于少突粒状细胞核退化的系统的数据分析主要是并用啮齿动物动物为模型。考虑到生命体神经和蚊子神经结构上的巨大关联,数据分析生命体少突粒状细胞核退化究竟合乎特殊性并不一定显得尤为重要。

2020年7月16日,加州大学旧金山校本部Arnold Kriegstein研究小组(黄薇哈佛大学为共同完成第一著者和共同完成通讯著者)在Cell杂志上网络刊载了一本书Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的数据分析论文。这项文书工作围绕生命体胎盘退化流程中所少突粒状前所线粒体核(OPC)的对光系可能、增殖能力也和渗入方式展开数据分析,从而探求生命体皮质脑干蚕食(white matter expansion)的细胞核和分侄会的系统。

哺乳动物在视神经退化中所新转化成了啮齿动物动物所没有的无用中所心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein研究小组于十年前所在oSVZ中所断定了一种膨大的放射状粒状细胞核outer radial glia (oRG)对于中枢神经系统频发 (neurogenesis) 和视神经灰质(gray matter)的蚕食至关重要,并于五年前所比对成oRG的红色突变。但oRG究竟参与粒状频发,特别是oRG能否分立降解少突粒状细胞核,医学界一直以来忽视有力的数据分析证据。原因在于在哺乳动物中所难以标有和特定细胞核并不一定,而oRG在合乎转突变野生种的啮齿动物动物中所又更加比较丰富。在这项文书工作中所,深入数据分析首先并用单细胞核脱氧核糖核酸和云端重构,比对成一条从oRG 到OPC的细胞核分立对光系,并且断定了一类原先中所间前所线粒体核(命名为Pre-OPC) 介导了从oRG到OPC的分立。然后深入数据分析对胎盘脑片来进行组织学上色,基本上找到oSVZ周围中所大量不存在的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两细胞培训核相互间间的并存中所间态细胞核。接下来深入数据分析通过免疫细胞富集的方法从新鲜的临床组织样本中所直接提纯各类细胞培训核,并来进行体外分立和抗生素处理,从而确定oRG能够分立转化成Pre-OPC,后者必要性分立转化成OPC。最后,深入数据分析对免疫细胞提纯的细胞培训核来进行病毒标有、细胞核超级任天堂、脑片培训和可视显微激光,观测了三种并不相同并不一定细胞培训核分化和移往的时序道德上,并来进行两两对比。上述一系列实验结果表明脊椎动物特有的oRG也能赞同粒状频发,从而为生命体少突粒状细胞核的降解给予啮齿动物不合乎的额外细胞培训核可能。另外与中枢神经系统频发常为对不应,少突粒状细胞核退化流程中所也不存在中所间前所线粒体核,大不相同此前所媒体的参与中枢神经系统频发的TBR2无症状的IPC,这类新概念的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+,分布于oSVZ中所,并且合乎特殊性的跳跃式分化时序道德上(Mitotic Somal Translocation)。在低矮oSVZ周围中所普遍不存在的oRG和Pre-OPC这两种细胞培训核为OPC的大量转化成给予充分的细胞核可能。

借助于可视显微激光和BrdU类似物月份标有这两种并不相同的实验方法,深入数据分析都断定在一个常为对长的小时窗内(GW20-24)已经构建细胞核命运提议的OPC仍能够英雄式的月份分化,从而大大扩增了细胞培训核库,为必要性分立转化成成熟的少突粒状细胞核和髓鞘给予普遍的前所线粒体核可能。这与以前所媒体的小鼠中所数据分析结果大不常为同,后者在常为对不应的退化中期(P0-3)的OPC呈现经常性状态或经历一轮细胞核分化后迅速终分立成型少突粒状细胞核。

以往的媒体辨识在中枢神经系统频发中所细胞培训核分化转化成的侄细胞核多半常为依常为伴。经典的例侄是放射状状粒状(radial glia, RG)不梯形分化转化成的中枢神经系统元将沿着其姊妹RG攀爬,而RG通过月份不梯形性分化陆续转化成的侄代中枢神经系统元将在视神经聚集排列成细胞核奎尔。在对于OPC的可视显微激光观察中所,深入数据分析断定一个更加引人注目的现象:OPC分化转化成的两个侄代细胞核相互间间敌视敌视, 向也就是说路径迅速移往。这与其它并不一定的分化细胞核(包括RG和IPC在内)突出并不相同,可能理论上地许多学生OPC在视神经中所的较慢渗入以降低大面积浓度和构建均匀分布。为了数据分析OPC侄细胞核常为互敌视的分侄会的系统,著者通过单细胞核脱氧核糖核酸对比了OPC同RG和IPC的突变强调对光关联,找到一种OPC特异的原钙粘附肽家族领导者PCDH15。无论是在RNA素质上借助于RNA妨碍还是在肽素质上借助于免疫细胞球蛋白减缓从而破坏PCDH15的动态,都能够理论上减缓OPC侄细胞核相互间间的敌视现象。必要性的可视显微激光观察或者分化红色肽KI67上色的结果均辨识,减缓OPC侄细胞核的敌视道德上将突出减缓侄代OPC的其后分化。这就是说PCDH15介导的侄细胞核常为互敌视作用促进了OPC的理论上渗入和较慢分化。

综合上述数据分析结果,生命体胎盘退化中期中所少突粒状前所线粒体核的这三大并不一定(额外可能,长时间分化,较慢渗入)将大幅度提升少突粒状细胞核的降解数量,从而促进皮质的脑干蚕食。在文中末尾的讨论部分,著者还列举了借助于单细胞核脱氧核糖核酸断定的除PCDH15都有其它强调于OPC的特异性突变,未来对于这些突变动态的数据分析将激化人们对于粒状频发的认识。另外,著者还提到过去对于皮质退化精神状态性传染病的数据分析多半集中所在中枢神经系统频发上,粒状退化精神状态多半被当做是发炎受到影响;而本文的单细胞核脱氧核糖核酸结果表明很多临床上媒体的致病突变不仅强调于中枢神经系统元,而且在粒状细胞核如OPC中所也有较低的核苷酸素质,这提示着粒状细胞核在传染病频发中所的原发性作用以及遗传性中枢神经系统退化传染病的细胞核相似性。

更早成处:

Wei Huang 1, Aparna Bhaduri 2, Dmitry Velmeshev 2, et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9;S0092-8674(20)30759-5. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.027.

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