Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵者DNA修复+传统癌症治疗

“这种类固醇对肺部成型归因于负面影响，这极为最让人感到意外。但它通过PDGF受体对DNA大修的关系到是完全令人吃惊的，”Glazer却说。Peter M. Glazer耶鲁胃胃癌一个中都心的深入研究人员发现，一种被认为用途极少的抗胃癌类固醇基本上严重被显然了：这种类固醇能正当某些肿瘤细胞大修它们的DNA。这一深入学术论文公布在Science Translational MedicineMagazine上，深入研究表明，将这种类固醇西地尼布（cediranib）与其他类固醇结合用到，可以对胃胃癌归因于致命的打击。“研发DNA大修选择性剂吸引了不少胃胃癌领域科学家的天分，因为它们破坏肿瘤细胞中都的DNA，将大大地帮助疗法，如放疗和化学疗法，”评论的通讯创作者，耶鲁大学胃胃癌一个中都心深入研究疗法放射学副校长Peter M. Glazer教授却说。DNA大修有几种不同的方式，这就是为什么这些特定的选择性剂显然并不有效的因素。“人们正在理解到，操纵者DNA大修显然并不有利于提高现代胃胃癌疗法的。”评论第一创作者，Glazer工作团队成员Alanna Kaplan却说：“用到Cediranib来帮助正当肿瘤细胞大修DNA损害，显然对许多依靠类固醇抗病毒唯一可的胃胃癌有用。如果我们很难确定缺少这种唯一可的胃胃癌，我们就可以针对许多。”Cediranib被研发用于选择性肺部内皮落叶因子（VEGF）受体，后者能刺激需要落叶的肺部的成型。但它的比英国FDA审批的VEGF唯一可选择性剂Avastin小。然而，最近的一项乳腺胃癌发现，Cediranib和Olaparib（奥拉帕尼，注册为olaparib，Lynparza）的组合对于特定形式的前列腺胃癌很有效。Olaparib是第一个被审批的DNA大修类固醇，可以选择性一种名为PARP的DNA大修酶，并且由于DNA大修基因BRCA1和BRCA2的基因突变，有望杀死带有DNA大修缺陷的肿瘤细胞。但是，Cediranib和Olaparib的组合对于没有BRCA1/BRCA2基因突变的前列腺胃癌是有效的，因此深入研究人员启动了不同类型的胃胃癌（以外胃癌和胃胃癌）中都测试类固醇组合的几项乳腺胃癌。Glazer和他的工作团队想要理解Cediranib为何有如此弱小的作用。深入研究人员认为，Cediranib通过重开肺部聚合，促进肺部落叶来起作用。绕过肺部聚合造成了内的低氧必要条件，即诱发。二十年前，Glazer证明，低氧无论如何可能会对DNA大修归因于负面影响。简而言之，Cediranib导致的诱发造成了DNA大修太少。但一新深入研究发现，虽然Cediranib确实有助于正当中都一新肺部的落叶，但它的第二种功用显然愈来愈弱小——它在DNA大修唯一可的中期阶段重开DNA大修。“与Olaparib不同，它没有同样绕过DNA大修分子，正当DNA自身缝合在一起。它可能会负面影响DNA大修基因的表达诱导，”Glazer却说。Cediranib使对Olaparib的作用愈来愈敏感，因为它通过称为同源定向大修（HDR）的程序正当肿瘤细胞大修其DNA。当一条健康的DNA链被当作模板来大修有所不同但损害的DNA链时，就可能会再次发生这种情况。Cediranib的同样作用是选择性血小板衍生落叶因子受体（PDGFR），后者参与细胞落叶。因此，该药带有选择性肺部聚合和落叶的潜能。“这种类固醇对肺部成型归因于负面影响，这极为最让人感到意外。但它通过PDGF受体对DNA大修的关系到是完全令人吃惊的，”Glazer却说。“现在的目标是深入研究如何扩大这种裂解致病在其他胃胃癌类型疗法中都的潜力，”他却说。原始出处：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15